明確精神障礙患者大腦結構的共性和差異對于理解精神疾病的病理生理學具有重要意義。最近，ENIGMA精神分裂癥DTI工作組進行了大規模的薈萃分析，并指出精神分裂癥中存在廣泛白質微結構改變；然而，迄今為止還沒有進行過類似的精神障礙間的研究。本研究對健康對照（HCS；N=1506）與精神分裂癥（N=696）、雙相情感障礙（N=211）、自閉癥譜系障礙（N=126）及抑郁障礙（N=398；12個地點總N=2937）之間的白質微結構差異進行了mega分析。
與HCS相比，研究發現精神分裂癥、雙相情感障礙和自閉癥譜系障礙在胼胝體中有相似的白質微結構差異；精神分裂癥和雙相情感障礙在邊緣系統中有相似的變化，如穹窿和扣帶回。相比之下，僅在精神分裂癥患者中觀察到了連接新皮質區的纖維束束發生改變，如鉤狀束。抑郁障礙組無顯著性差異。在精神分裂癥和雙相情感障礙的直接比較中，并無顯著差異。精神分裂癥/雙相情感障礙與抑郁障礙在邊緣系統存在顯著差異，這與精神分裂癥和雙相情感障礙相對于HCS的差異相似。精神分裂癥和雙相情感障礙可能具有相似的病理特征，而抑郁癥的生物學特征可能與HCS相近。本研究結果為病理學的分類和鼓勵進一步研究精神疾病的共同和獨特病理生理基礎提供了一定思考。
注釋：相比與對文獻中報告的統計值和效應量進行分析的meta分析，mega分析包括與某個假設相關的所有數據點，按原始出版物、日期、國家或研究設計的任何潛在相關屬性對它們進行聚類，并添加研究者在文獻中找到的實質性預測因子。研究結果不僅可以揭示大量變量之間的潛在相關性，還揭示了影響這些相關性的研究、時期、國家和設計屬性之間的差異。相比與meta分析受到p-hacking、publicationbias等問題的影響而言，mega分析具有更好的分析效能。
前言
盡管Kraepelin將精神分裂癥和雙相情感障礙分離開來已一世紀之久，但將精神障礙分為不同的診斷仍然是一個挑戰。盡管精神障礙表現出特定的癥狀（如精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙），但其中的許多癥狀是由多種疾病共同造成的。盡管研究顯示，精神障礙患者普遍存在遺傳異常，但其病理生理特征，如灰質或白質腦異常區域，尚未完全了解。因此，明確精神障礙病理生理特征的共性或差異，對于發展精確、客觀的診斷和新治療方法的有效開發具有重要意義。
先前DTI研究主要報道了精神障礙中白質各向異性分數（FA）較低。在精神分裂中，前額葉和顳葉以及連接這些區域的纖維束的FA普遍較低。在雙相情感障礙和自閉癥譜系障礙患者中，扣帶回和胼胝體異常被廣泛報道。先前的部分研究也報道了在抑郁癥患者中胼胝體FA值較低。這些白質改變可能對精神疾病之間的病理生理特征進行區分。然而，各研究所報告的白質改變在效應大小和區域分布上存在一定異質性。該異質性可能是由于分析方法、掃描儀器和研究樣本大小的差異造成的。
為了解決分析方法上的差異并提高統計效能， ENIGMA精神分裂癥工作組進行了第一次全球范圍的Meta分析，通過使用相同DTI指標和質控及統計分析方法生成的多中心結果，對精神分裂癥的控制效應量進行合并。Kelly等研究者使用已建立的ENIGMA-DTI協議進行大規模meta分析，該協議對多中心彌散數據處理進行一致化，并確定了精神分裂癥患者以感興趣區域（ROI）定義圖譜的白質微結構改變。該研究發現精神分裂癥患者存在廣泛白質微結構改變，包括前放射冠、胼胝體、扣帶回和穹窿。然而，據作者所知，到目前為止，還沒有對精神障礙患者的白質改變進行類似的大規模meta或mega分析研究。
本研究是由日本COCORO（認知遺傳學合作研究組織）聯合會發起的一項大型、多中心、橫斷面的研究，通過采用類似于Kelly研究使用的mega分析方法對健康對照（HCS）與精神分裂癥、雙相情感障礙、孤獨癥譜系障礙以及抑郁障礙患者之間白質微結構差異進行研究。該方法已經顯示精神分裂癥患者與HCS相比，白質微結構存在差異。作為一項新的工作，本研究探索了四種主要精神疾病中共有和特有的白質微結構改變。該研究的第一個目標是能夠重復Kelly等人的發現。第二個目標則是研究HCS與精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙患者白質微結構的異同。
材料與方法被試：
來自12中心共有2937人參與了當前COCORO研究項目，包括1506名HCS、696名精神分裂癥患者、211名雙相情感障礙患者、126名自閉癥譜系障礙患者和398名抑郁障礙患者的數據（表1）。每個中心通過一臺或多臺掃描設備和成像協議進行磁共振成像（MRI）掃描，獲得DTI數據。一臺掃描設備和成像協議的組合被定義為一個“協議”，當前的研究包括18個協議。HCS、精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙的數據分別來自18、15、7、4和7個協議。四種精神病患者的HCS重疊，沒有單獨為每一組精神病選擇HCS。
表一：協議具體特征
圖像處理：
東京大學對多中心原始DTI數據進行匯總和mega分析。質控包括排除不同中心的重復參與者；由兩名獨立的MRI研究人員對原始T1加權圖像進行目視檢查，排除存在任何異常發現的圖像（例如，小腦囊腫和透明隔腔）；檢查每次DTI掃描的掃描指標，排除使用錯誤指標獲得的DTI數據；排除使用FSL進行TBSS處理失敗的DTI數據。此外，本研究在探究組間差異時排除了少于5名參與者的協議，并且在探查DTI指標與疾病持續時間或藥物治療的相關性時排除了少于15名參與者的協議，以降低小樣本效應。
DTI圖像處理步驟包括：
去頭動，渦流校正。使用DTI-fit（FSL 5.0）對DTI指標進行了估計：FA、平均擴散率（MD）、軸向擴散率（AD）和徑向擴散率（RD）�；�ENIGMA-DTI協議應用ENIGMA-DTI和JHU ROIs模板，利用TBSS提取DTI指標局部值。FA被認為反映了白質微結構的基本特征，如軸突纖維的方向性、直徑、密度和髓鞘厚度。FA由以下擴散張量特征值的各向異性程度獲得：λ1、λ2和λ3。AD最大特征值（λ1）可能是軸突損傷的標志。兩個較小特征值λ2和λ3的平均值（即RD）被認為是髓鞘損傷的指標。MD是所有三個特征值的平均值。最后，得到25個ROI的DTI指標：
胼胝體，胼胝體膝，胼胝體體，胼胝體壓部，扣帶回（扣帶灰質），扣帶回（海馬），放射冠，前放射冠，后放射冠，上放射冠，皮質脊髓束，外囊，穹窿，穹窿（腳）/終紋，內囊，內囊前肢，內囊后肢，下額枕束，內囊豆狀后段，丘腦后輻射，上額枕束，上縱束，矢狀層，鉤狀束和整個白質骨架的平均FA（MD、AD和RD）。
統計分析：
應用SPSS version 23.0進行線性回歸分析。Wolfers等研究者注意到群組水平的差異掩蓋了患者之間的生物異質性和個體間的差異。為了解決這個問題，本研究比較了HCS組和精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙或抑郁障礙組之間DTI指標的變異性。
為比較DTI指標，本研究與之前的研究相同，將年齡、性別、年齡×性別，年齡2和年齡2×性別作為協變量計算了25個ROI中每個ROI的FA、MD、AD和RD（四個DTI指標）的Cohen's d效應量區分HCS、精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙患者間差異。使用類似于Kelly等研究者應用的Metasoft軟件通過Cohen's d效應量進行mega分析。此外，以同樣的方式對患者組進行直接比較，以確定疾病中共有和特有的白質微結構改變。
本研究評估了病程對DTI四項指標的影響。將性別作為回歸分析的協變量，計算了各隊列精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙患者的DTI指標與疾病持續時間的關聯系數β值。對于自閉癥譜系障礙患者，采用年齡而不是病程。使用R中的metacor包對具有β系數的隊列進行了mega分析。
此外，本研究還評估了藥物治療對DTI所有指標的影響。以年齡、性別、年齡×性別、年齡2、年齡2×性別為協變量，計算了各樣本中精神分裂癥患者氯丙嗪劑量的β系數。在雙相情感障礙患者組，將年齡、性別、年齡×性別、年齡2和年齡2×性別作為協變量，計算每個樣本鋰劑量β系數。在抑郁障礙患者組，將年齡、性別、年齡×性別、年齡2和年齡2×性別作為協變量，計算每一樣本中丙咪嗪當量劑量的β系數。使用R中的metacor包對具有β系數的樣本進行了mega分析。顯著性水平設置為Bonferroni校正p值0.002（0.05/25）。
結果
DTI指標變異率：
與HCS相比，DTI指標數量變異率顯著較高的順序依次是：精神分裂癥、抑郁障礙、雙相情感障礙和自閉癥譜系障礙。然而，幾乎所有組中所有DTI指標的I2都在90%以上，且每個協議異質性大，很難對結果進行解釋。
HCS與精神分裂患者之間DTI指標的差異：表2和圖1顯示了HCS與精神分裂患者之間DTI指標比較的結果。
在25個區域中，精神分裂癥患者有15個區域存在FA顯著低于HCS患者。精神分裂癥患者中，最大低FA值效應量處為前放射冠，其次是胼胝體體部、胼胝體、全腦白質骨架（即平均FA）、穹窿和扣帶回。精神分裂癥患者中額外9個ROI中也發現存在FA顯著降低。精神分裂癥患者在穹窿、胼胝體體部、全腦白質骨架（即平均MD）、胼胝體和鉤狀束的MD明顯高于HCS。精神分裂癥患者中額外7個ROI中MD也明顯高于HCS。精神分裂癥患者穹窿、鉤狀束、上放射冠和后放射冠的AD明顯高于HCS。精神分裂癥患者穹窿、前放射冠、全腦白質骨架（即平均RD）、胼胝體、胼胝體體部、扣帶回和鉤狀束的RD明顯高于HCS。精神分裂癥患者的額外11個ROI中的RD也明顯高于HCS。
表2：精神障礙中白質微結構發生改變的具體腦區
圖1：精神分裂障礙和HCS之間FA值差異
A：精神分裂癥患者與HCS之間25條主要白質纖維束FA值差異。梯度條顯示了經過mega分析后Cohen’d效應量。
B:右邊圖片代表COCORO得到的結果，顯示了將年齡、性別、年齡×性別、年齡2和年齡2×性別作為協變量，對15個隊列的精神分裂癥患者（N=696）和HCS（N=1240）的FA差異進行mega分析之后的Cohen’d效應量。誤差條代表95%的置信區間。多區域校正后差異顯著的區域（p<0.002（0.05/25））以橙色突出顯示。左邊圖片表示了ENIGMA精神分裂癥DTI聯合分析的結果（精神分裂癥患者（N=1963）與HCS（N=2359）的FA差異）。
C:15個隊列的精神分裂癥患者與HCS平均FA差異的效應量森林圖。
HCS與雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙患者之間DTI指標的差異：
HCS和雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙及抑郁障礙個體之間DTI指標的比較結果如表2及圖 2和3所示，研究發現雙相情感障礙患者扣帶回FA顯著低于HCS，穹窿和胼胝體體部MD顯著高于HCS，穹窿和內囊后肢AD顯著高于HCS，穹窿、胼胝體體部和全腦白質骨架RD顯著低于HCS。自閉癥譜系障礙患者胼胝體體部FA顯著低于HCS患者。抑郁障礙患者的DTI指標與HCS相比無顯著性差異。
圖2：各精神障礙患者與健康對照者DTI指標主要差異白質區的效應量差異。
圖3：各精神障礙白質微結構改變
色階表示每個患者群體（精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和重度抑郁障礙）和每個感興趣區域（UNC、BCC、CGC和FX）與健康對照受試者之間DTI指數（FA、MD、AD和RD）的Cohen d效應量的絕對值�；尹c表示統計學顯著性。精神分裂癥、雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙患者胼胝體白質改變較為常見；精神分裂癥、雙相情感障礙患者穹窿、扣帶回等邊緣系統白質改變較為常見；連接新皮質區（如鉤狀束）的白質區的微結構改變是精神分裂癥患者特有的。
各精神障礙組之間DTI指標的差異：
研究發現精神分裂癥患者穹窿FA值明顯低于孤獨癥譜系障礙患者，穹窿MD值明顯高于孤獨癥譜系障礙患者，穹窿AD值和上放射冠AD值明顯高于孤獨癥譜系障礙患者。相比抑郁障礙患者，精神分裂癥患者在內囊前肢、胼胝體、上額枕束、胼胝體、胼胝體、扣帶回（扣帶回）和胼胝體壓部FA值顯著降低，MD值顯著升高，胼胝體體部、胼胝體、扣帶回和胼胝體壓部RD值顯著升高。雙相情感障礙患者穹窿部MD值和RD值明顯高于抑郁障礙組。精神分裂癥患者與雙相情感障礙患者之間、雙相情感障礙患者與孤獨癥譜系障礙患者之間、孤獨癥譜系障礙患者與抑郁癥患者之間的DTI指標并無顯著差異。
DTI指標與病程之間的關系：
精神分裂癥患者的病程與前冠狀輻射、后丘腦輻射、冠狀輻射、穹窿、胼胝體體部以及其他10個區域的FA值呈顯著負相關。雙相情感障礙患者的病程與前放射冠、胼胝體膝部、全腦白質骨架（即平均FA）和穹窿FA值呈顯著負相關。孤獨癥譜系障礙患者的后丘腦輻射、胼胝體膝部、內囊后豆狀部、冠狀輻射、后冠狀輻射和內囊FA值與病程（年齡）呈顯著負相關。抑郁癥患者的病程與穹窿、穹窿/終紋體、上額枕束和全腦白質骨架（即平均FA）的FA值呈顯著負相關。在每一疾病組中，病程與MD、AD、RD的關系與FA的關系基本一致。
DTI指標與藥物之間的關系：
精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁障礙患者的DTI指標與氯丙嗪等效劑量、鋰劑量或丙咪嗪等效劑量之間并無顯著相關性。
討論
本研究很大程度上重復了ENIGMA精神分裂癥工作組的發現。如，在本研究中，平均FA的病例對照效應量d=-0.44，而在ENGIMA的meta分析中d=-0.42。精神分裂癥患者前放射冠、胼胝體、穹窿和扣帶回的FA明顯降低。同樣在前放射冠、胼胝體和穹窿區也發現MD值顯著增高。而且，本研究是第一個在鉤束中報告MD值出現顯著增高的。盡管Kelly等人報道AD值僅在穹窿顯著增高，但除穹窿外，本研究在鉤狀束等三個區域AD值也出現顯著增高。
在本研究中，前放射冠、胼胝體、穹窿、扣帶回和鉤狀束區的RD值顯著高于Kelly等人的研究，本研究是第一個報道穹窿和扣帶回RD顯著增高的。先前的研究報道了雙相情感障礙患者胼胝體、穹窿和扣帶回FA值較低，而穹窿AD值和RD值較高，自閉癥譜系障礙患者胼胝體FA值較低，加上MD、AD和RD值，這些結果與本研究發現一致。此外，Chang等學者發現精神分裂癥患者（135例）和雙相情感障礙患者（86例）胼胝體、穹窿和扣帶回的FA值均低于健康對照組（156例），但MDD患者（108例）并未出現；這些結果也與本次發現一致。胼胝體是雙側大腦半球中繼中心，連接廣泛腦網絡，服務于記憶、注意力、語言、智力和情緒狀態；穹窿位于邊緣系統的中心，包含連接對記憶表現、情緒調節以及獎賞處理重要的腦區的通路，如海馬、丘腦和伏隔核。
扣帶束位于胼胝體上方，是內側扣帶回皮質和顳葉結構的主要半球內聯系途徑�？蹘刂蓦阵w壓部連接前后扣帶皮質，且與海馬連接。本研究將扣帶回的ROI分為兩個區域為扣帶回在扣帶周圍區域和扣帶回在海馬周圍區域。本研究發現患者和HCS之間的ROI是扣帶回灰質周圍的扣帶。盡管先前的meta分析報告，相較于健康對照自閉癥譜系障礙患者鉤狀束存在FA值較低，但除精神分裂癥外，本研究沒有發現其他精神障礙患者鉤狀束白質微結構的改變；研究間的這種異質性可能是來自于被試的平均年齡、樣本量或分析方法不同造成的。
本研究發現與HCS相比，精神分裂癥、雙相情感障礙或自閉癥譜系障礙患者的胼胝體有共同改變。先前的遺傳學研究表明，精神障礙的表型和基因可能存在重疊，如，精神分裂癥和雙相情感障礙，自閉癥譜系障礙和精神分裂癥，以及自閉癥譜系障礙和雙相情感障礙。本研究對精神分裂癥、雙相情感障礙和自閉癥譜系障礙患者的共有白質改變的發現可能部分反映了基因重疊。此外，精神分裂癥和雙相情感障礙患者的邊緣系統，即穹窿和扣帶白質微結構有共同的改變；連接新皮質區域的白質微結構改變是精神分裂癥患者特有的，如鉤狀束。精神分裂癥患者反復報告的額葉和顳回等新皮質區體積較小，可能與精神分裂癥患者連接這些新皮質區特有的白質區微結構改變有關。
眾所周知，精神分裂癥患者和雙相情感障礙患者都有認知障礙，盡管后者的情況不那么嚴重。本研究推測，精神障礙中常見的認知功能障礙可能與精神障礙患者在記憶表現中具有重要作用的共有的邊緣系統和胼胝體改變有關。然而，連接新皮質區域的特殊白質改變可能與精神分裂癥患者更嚴重的認知功能下降有關。本研究假設得到了先前的研究結果的支持，即精神分裂癥患者前放射冠和胼胝體的白質改變與社會功能障礙有關，目前的研究結果也證實了這一點，表明精神分裂癥患者的病程與連接新皮質區的白質纖維束改變（包括前放射冠和鉤狀束）存在顯著相關性。這些發現可能提示精神分裂癥患者白質微結構漸進性損傷可能與功能的逐漸下降有關。抑郁障礙患者缺乏白質改變可能反映了抑郁患者與其他精神障礙患者不同的病理特征。此外，孤獨癥譜系障礙患者中只發現一處白質改變區域，也有可能與其他精神障礙患者有不同的病理特征。抑郁障礙和孤獨癥譜系障礙患者可能是一個異質群體，其中一些可能具有與HCS相似的生物學特征。
對精神分裂癥患者和雙相情感障礙患者進行直接比較，發現白質微結構無顯著性差異。精神分裂癥與抑郁障礙、精神分裂癥與孤獨癥譜系障礙、雙相情感障礙與抑郁障礙比較，發現邊緣系統存在顯著差異。此外，這些區域與精神分裂癥患者和HCS患者之間以及雙相情感障礙患者和HCS患者之間的差異相似。由于抑郁癥和孤獨癥譜系障礙的生物學特征與HCS相似，我們可能發現兩者之間存在相似的模式。2013年出版的DSM-5最初旨在使用生物指標診斷精神障礙，但這一目標尚未實現，因此DSM-5仍然依賴癥狀診斷。本研究結果可能支持DSM-5中雙相情感障礙與抑郁障礙的診斷�？紤]到精神障礙其他中間表型時，精神障礙間共同或特有的白質改變可能有助于進一步發展新的診斷方法。
精神分裂癥患者的病程與白質指標之間存在一定的相關性，且雙相情感障礙、自閉癥譜系障礙和抑郁障礙患者也存在這種關系。本研究中發現精神分裂癥患者與病程具有顯著關系白質纖維束（前放射冠和胼胝體）與ENIGMA精神分裂癥meta分析的結果相似。由于精神分裂癥和雙相情感障礙患者的前放射冠、胼胝體、穹窿和鉤狀束等多個DTI指標與病程相關，因此在這些疾病患者中進行性病理改變可能導致上述區域更嚴重的軸突損傷和髓鞘損傷。相反，精神分裂癥、雙相情感障礙或抑郁障礙患者的藥物劑量與DTI指標之間并無顯著相關性。
本研究必須注意一些局限性：
首先，不能完全排除MRI掃描機器差異對研究結果的影響，盡管本研究使用mega分析方法將其最小化，但仍存在方法學上的局限。
第二，雖然不能完全排除藥物對DTI指標的影響，但通過回歸分析，本研究發現藥物劑量對DTI指標并沒有顯著的影響。
第三，本研究未探討癥狀嚴重程度與DTI指標效應量之間的關系。研究DTI指標與認知功能、抑郁狀態、躁狂狀態和精神病綜合征之間的關系，將有助于理解精神病性疾病的常見或獨特病理學。
第四，目前的研究并沒有探測遺傳或環境對DTI指標的影響。眾所周知，出生體重較低，在后來生長發育容易成為精神分裂癥個體。先前一項研究表明，出生體重影響精神分裂癥患者的白質體積。未來研究出生體重與DTI指標之間的關系可能有助于揭示基因和環境相互作用對精神障礙患者白質改變的影響。
總結：
本研究顯示了精神障礙族群的白質微結構改變。Kelly報道了精神分裂癥患者邊緣區和皮質區存在廣泛白質微結構改變，并在本研究中得到重復。此外，與HCS相比，精神分裂癥、雙相情感障礙和自閉癥譜系障礙患者胼胝體中有共同的白質改變；精神分裂癥和雙相情感障礙患者的邊緣系統中有共同的白質改變，包括穹窿和扣帶回；連接新皮質的白質纖維，如鉤狀束的微結構改變是精神分裂癥的特異性；在抑郁障礙中無顯著性差異。精神分裂癥與雙相情感障礙的直接比較，無顯著性差異；與精神分裂癥/雙相情感障礙與HCS的差異相似，精神分裂癥/雙相情感障礙與抑郁障礙在邊緣系統有顯著性差異。
研究結果表明，精神分裂癥和雙相情感障礙的病理特征可能相似，但抑郁癥的生物學特征可能與HCS相近。本研究結果為病理學的分類和鼓勵進一步研究精神疾病的共同和獨特病理生理基礎提供了一定思考。
請微信搜索“思影科技”關注我們，關注我們的公眾號，獲得更多精彩腦科學內容，如需原文或對思影科技課程感興趣請添加微信號siyingyxf或19962074063
歡迎瀏覽思影的數據處理課程以及數據處理業務介紹。（請直接點擊下文文字即可瀏覽思影科技其他課程，歡迎添加微信號siyingyxf或19962074063進行咨詢，仍接受報名，受疫情影響部分課程時間或有調整，報名后我們會第一時間聯系）：
第六屆任務態fMRI專題班（重慶4.8-13）
第二十八屆磁共振腦影像基礎班（重慶2.24-29）
第十四屆磁共振腦網絡數據處理班（重慶3.18-23）
第二十屆腦電數據處理中級班（重慶3.7-12）
第二十九屆磁共振腦影像基礎班（南京3.15-20）
第十五屆磁共振腦網絡數據處理班（南京4.13-18）
第十屆腦影像機器學習班（南京3.3-8）
第六屆小動物磁共振腦影像數據處理班(3.27-4.1)
第十二屆磁共振彌散張量成像數據處理班（南京3.21-26）
第九屆磁共振腦影像結構班(南京2.26-3.2）
第八屆腦電數據處理入門班（南京3.9-14）
第七屆眼動數據處理班（南京4.9-13）
第七屆近紅外腦功能數據處理班(上海4.2-7）
思影數據處理業務一：功能磁共振（fMRI）
思影數據處理業務二：結構磁共振成像(sMRI)與DTI
思影數據處理業務三：ASL數據處理
思影數據處理業務四：EEG/ERP數據處理
思影數據處理服務五：近紅外腦功能數據處理
思影數據處理服務六：腦磁圖（MEG）數據處理
招聘：腦影像數據處理工程師（重慶&南京）
