目的：應用神經軸突定向彌散和密度成像(NODDI)探究多發性硬化癥(MS)患者正常皮質(NA，normal- appearing (NA) cortex)和病變皮質(CLs，cortical lesions)的顯微結構異常及其與臨床表型和損害的關系。
方法：對172例MS患者(復發-緩解型多發性硬化患者101例(RRMS)，進展性多發性硬化癥71例(PMS))和62例健康對照進行了3T磁共振檢查。從3D-T1加權和雙反轉恢復序列中分割大腦皮層和皮質病變。采用NODDI擴散加權成像，使用默認和優化參數設置皮質彌散系數(D//=1.7或1.2μm2/ms)，對NA和CLs的細胞內體積分數(ICV_f)和方向分散指數(ODI)進行了評估。
結果：MS患者NA（正常皮質）皮質的ICV_f在兩種D//值下均明顯低于健康對照(FDR P<0.001)。MS患者的CLs（病變皮質）中ICV_f和ODI均顯著低于NA (FDR-p≤0.008)。與RRMS相比，PMS患者NA的ICV_f和ODI顯著降低(FDR-p=0.050和FDR-p=0.032，僅D//=1.7μm2/ms)。MS臨床表型間CL的顯微結構無明顯差異。MS-NA的ICV_f和ODI與病程、臨床損害、病變、全腦和局部腦萎縮顯著相關(r=-0.51~0.71，FDR-p<0.001~0.045)。
總結：MS患者的正常皮質有明顯的神經突起丟失。CLs顯示軸突密度進一步降低，ODI減少，表明軸突的復雜性簡化。NODDI指標與影響MS皮質的異質性病理有關。本文發表在Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry雜志。(可添加微信號siyingyxf或18983979082獲取原文，另思影提供免費文獻下載服務，如需要也可添加此微信號入群，原文也會在群里發布)。
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NODDI在臨床研究中的應用
海馬亞區微觀結構及其與阿爾茨海默病血漿生物標志物的關系
利用DTI和NODDI縱向研究揭示輕度腦外傷后的白質微結構改變
中青年人腦白質的年齡效應和性別差異：DTI、NODDI 和 q 空間研究
成人煙霧病外觀正常的腦實質的微結構損傷及其與神經認知功能障礙
彌散張量成像(DTI)研究指南
自閉癥的白質微觀結構研究
白質fMRI及靜息態功能連接
彌散磁共振成像技術：在腦內的應用
大腦纖維束預測興奮劑復用
AD與MCI患者白質纖維束的減少（基于FBA分析）
結構像和DTI縱向研究：適度飲酒可能導致認知能力下降
帕金森認知損傷和DTI腦網絡
成人生命周期中的腦白質微結構
腦小血管病的結構網絡變化 大腦白質網絡可控性的發育增長支持了腦動力學的多樣性
早期、未用藥帕金森病存在特異的白質連接
網絡中樞節點受缺血性腦卒中影響的程度預測認知恢復 DTI概率追蹤機器學習研究:青少年閾下抑郁患者早期白質微結構的變化
DTI研究：母親產前抑郁焦慮與嬰兒大腦白質微結構的關系
癲癇的神經行為和臨床共�。喊踪|網絡中斷/損傷的作用
自閉癥、多動癥及其正常兄弟姐妹的全腦白質纖維束異常
大腦在局部區域的結構-功能耦合的遺傳度與個體差異
網絡連接繪制人腦通路
基于彌散張量成像的人類纖維束連接體方法面臨的挑戰
大腦的擴散磁共振成像—理論和概念
成年人群中白質高信號、腦網絡和認知功能的相互作用
肥胖癥，腦體積及白質微結構
語音韻律及其神經基礎
DTI在早期腦發育研究中的應用
兒童期到成年早期白質發育的擴散磁共振成像研究
大腦白質微觀結構的發育
腦小血管病中長程白質纖維的損傷影響失語嚴重程度
兒童早期大腦結構和功能發育的影像學研究
利手與白質連接的關系
學齡前兒童電子屏幕使用與腦白質完整性的關系
追蹤進行性核上性麻痹患者的腦損傷情況
失語癥詞匯產出的白質結構連通性：DSI研究
大腦連接在跨哺乳物種中的保留
認知控制中的前額葉通路：來自術中刺激和纖維追蹤的直接證據
AFQ（纖維束自動量化）技術預測顳葉癲癇術后療效
新生兒卒中后發展性傳導性失語的多模態腦成像研究
離散結構網絡是帕金森病人沖動和賭博失范的神經底物結構束的改變預示著淀粉樣蛋白陽性老年人的下游tau蛋白累積 皮質下小梗死后相連深皮層的選擇性萎縮 22q11.2缺失綜合征中白質微結構改變的多中心DTI研究 機器學習揭示早產兒腦結構連接與基因變異的關系
視神經炎患者視覺系統的解剖連接及功能網絡的改變
特發性震顫與帕金森病白質纖維差異
早產兒前兩周的營養攝入影響全腦白質等發育 兒童腦外傷后白質損傷擴散軌跡 兒童多發性硬化（MS）患者認知下降與后側腦損傷的關聯 戒酒早期階段的酒精成癮男性和過量飲酒大鼠的腦白質變化 遺傳性言語障礙中的背側語言通路異常
DCM+HARDI：腦結構和有效連接是生物運動檢測的基礎
紋狀體-皮層回路的白質纖維連接強度預測吸煙者12小時內戒煙效果
兒童和青少年心臟手術后白質纖維微結構以及其認知能力的改變
中腦邊緣獎賞通路損傷與自閉癥兒童的社交障礙 遺傳認知能力和精神病理學與大腦白質特性的聯系精神分裂患者核心認知損傷與白質的關系
引言
炎癥和脫髓鞘通過確定脊椎、軸突和神經元變性而導致多發性硬化癥(MS)的灰質(GM)損傷，影響不可逆轉的臨床損害和認知障礙。臨床上皮質損害與MS相關，因此迫切需要針對皮質病理過程的生物標志物來更好地了解皮質損害的病理生理機制及其與臨床表現的關系。
磁共振成像是活體檢測與多發性硬化癥相關的皮質異常的理想工具。利用磁共振成像，研究表明從疾病開始，局灶性皮質病變(CLs)和萎縮在進行性多發性硬化癥(PMS)中普遍存在，并可能是與更嚴重臨床表現相關的預測因子。然而，CL評估不能發現影響皮質的所有病理過程，而皮質萎縮反映的是終末期神經軸突丟失。
彌散張量成像(DT)MRI已被用于表征MS正常皮質(NA)和CLs的病理基礎及與臨床相關性。值得注意的是，與健康對照組(HCs)相比，MS患者的正常皮質表現為分數各向異性(FA)降低和平均彌散系數(MD)增加，CLs的特征是與NA皮質相比，FA增加。然而，DTI固有的方法局限性使其在GM中的解釋具有挑戰性，缺乏對單一病理基礎的特異性。
神經軸突定向彌散和密度成像(NODDI)是一種彌散加權(DW)多殼磁共振成像技術，用于更好地模擬活體內大腦微觀結構的復雜性。NODDI可以克服DTI的局限性，并提供更具體的組織微觀結構測量。具體地說，NODDI模擬了水在三個微觀結構中的擴散，即細胞內和細胞外，以及自由各向同性高斯擴散。此外，NODDI還提供方向分散指數(ODI)表征軸突定向可變性。
少數研究將NODDI應用于MS。一項MRI和組織病理學相結合的研究表明，NODDI測量反映了軸突的丟失并評估組織的連貫性。其他研究主要集中在對白質(WM)病變和正常白質(NAWM)或脊髓損害的評估，WM和NAWM的細胞內體積分數(ICV_f)(或軸突密度指數)均降低HC，但ODI異常不均勻。
目前，使用NODDI對GM NA異常研究發現了相互矛盾的結果，一些研究發現MS患者GM NA的ICV_f顯著低于HC，同時CLs的ICV_f低于NA皮質，但另一些研究尚未證實。關于ODI的研究結果不一，在一些研究中，與HC相比，MS患者GM的ODI減少，而在另一些研究中則沒有。以前的大多數研究評估了一小部分MS患者，沒有覆蓋整個疾病過程，也沒有具體評估皮質或CLs的存在。此外，不理想的序列分辨率可能會阻礙大腦皮質的準確研究，可能會產生WM和腦脊液(CSF)的部分容積效應。最近的一項對91例MS患者的評估表明，與MS患者和HC的NA皮質相比，CLs的ICV_f更低。然而，與復發-緩解型多發性硬化患者(RRMS)相比，MS患者僅在部分NA皮質區域的ICV_f顯著低于HC和PMS患者，ODI沒有進行調查。此外，最近研究還關注NODDI分析的平行擴散系數(D//)值。因此，在更大的患者隊列和不同D//值應用于NODDI是必要的，以更好地在活體內區分MS的皮質損害，并證明NODDI的臨床相關性。在這項研究中，在相對大隊列的MS患者中使用NODDI探究NA皮質和CLs的微觀結構異常及其與疾病表型和臨床損害的關系。
材料與方法
研究人群
在2017年4月至2020年11月期間，連續評估了172名多發性硬化癥患者（MS）。多發性硬化癥納入標準為：根據2017年修訂的麥克唐納標準診斷，在進入研究前至少1個月無復發和無類固醇，沒有其他重大的神經或精神疾病，并從至少6個月開始對多發性硬化癥進行穩定治療。62例HC包含在內，無神經系統疾病或可能影響中樞神經系統的全身性疾病，且神經學檢查完全正常。
在MRI獲得后的3天內，由一位不了解MRI表現情況的經驗豐富的神經科醫生進行神經學檢查，并進行擴展殘疾狀況量表評分(EDSS)。
MRI采集
使用3T Philips IngeniaCX掃描儀(Philips Medical Systems)和被試定位的標準化程序，獲得大腦MRI序列(接收線圈=ds-Head-32)：
(1)矢狀3D液體衰減反轉恢復(FLAIR)，FOV =256×256 mm，voxel size =1×1×1 mm，192層，matrix=256×256，TR=4800ms，TE=268ms，TI=1650ms，ETL=167，TA=6.15min；
(2)矢狀3D雙反轉恢復(DIR)，FOV=256 mm，voxel size=1.2×1.2×1.3 mm，195層，matrix=214×214，TR=5500ms，TE=254，TI=1650/2550ms，ETL=173，TA=6.5min；
(3)矢狀3D T1加權梯度回波序列，FOV=256×256，voxel size =1×1×1 mm，204層，matrix=256×256，TR=7ms，TE=3.2ms，TI=1000ms，翻轉角=8°，TA=8.53min；
(4)軸向脈沖梯度自旋回波DW回波平面成像；同時多層成像=2；沿6/30/60非共線方向采集三個b=700/1000/2850s/mm2；采集了10個 b=0 s/mm2，并沿采集過程進行了分布；以獨立的序列采集三個用于失真校正的反轉梯度 b=0 s/mm2；FOV=240×233 mm，voxel size=2.3×2.3×2.3 mm，56層，matrix=112×85，TR=5900ms，TE=78ms，翻轉角=90°，TA=10min。對于所有掃描，掃描層位置平行于一條線連接最下方的前緣和后緣的最下方，并在隨訪時仔細重新定位。
常規MRI分析及CLs量化
使用3D FLAIR和3D T1加權像作為輸入圖像，通過全自動化和經驗識別局灶性T2-高信號的WM病變。在仔細檢查自動分割的結果后，從每個患者的病變mask中獲得T2-高信號WM病灶體積(LV)。
基于已發表的建議和偽影排除，根據DIR計算并量化CLs (圖1A和補充材料)。由兩個經驗豐富的評分者協商一致完成在DIR上手動檢測CLs，并使用局部閾值分割技術估計CLs (Jim V.8.0 software, www.xinapse.com)。CLs量化僅局限于皮質而不累積皮質下WM(皮質下白質，即I型、II型和IV型)和WM/GM混合型病變(I型)且皮質區主要延伸(>50%)。
使用FSL SIENAx軟件對3D-T1加權圖像進行全腦、GM、皮質和WM的分割及其歸一化的計算(圖1B)。有關更多詳細信息，請參閱補充材料。
圖 1CLs識別和NODDI測量的處理流程。
(A)根據已發表的指南(橙色箭頭)在DIR序列上識別CLs。
(B)使用FSL SIENAx軟件(藍色)在矢狀面3D T1加權序列上分割灰質。
(C)NA皮質(藍色)和CL(綠色)的ICV_f及其量化。
(D)ODI及其在NA (藍色)和CL(綠色)的量化。
DW MRI分析
DWI預處理包括對非共振和渦流引起的失真校正，使用FSL的渦流工具（Eddytool）進行移除。利用分別從b=700和1000s/mm2獲得的DW MRI，通過線性回歸估計DT，隨后得到FA圖和MD圖。
NODDI分析
NODDI分析中，擴散信號的模型包括三個部分：細胞內（指的是各向異性非高斯擴散），細胞外（各向異性高斯擴散），以及腦脊液或腦水腫中遇到的自由各向同性高斯擴散。
纖維定向彌散考慮Watson分布，適用于GM和WM中的纖維和軸突建模。模型的未知量是Watson分布的離散度和細胞內、CSF體積，由此可以得出細胞外的體積分數。使用NODDI Toolbox估計參數圖和默認參數。
然而，D//在WM和GM之間有所不同。為了估計NODDI參數，設置D//為1.7μm2/ms，這個值使用胼胝體作為參考固定下來。將D//設置為1.2μm2/ms進行NODDI估計，該值是最小化大腦GM的模型殘差而建議的值的范圍。（文章在兩個D//參數進行了分析，1.7和1.2都有）。
我們計算了ICV_f，該值表示在膜過程中的有界空間。它通常被認為是神經突起貢獻的一種衡量標準，盡管神經膠質突起也應該包括在內。此外，我們估計了ODI（模擬纖維的分散和細胞過程的分散指數），從而量化組織的方向一致性和結構完整性。
DT-MRI測量和NODDI的量化
NODDI的ICV_f和ODI， DT的FA和MD在NA和CLs的平均。為此，使用線性配準將皮質GM和病變的mask轉換到擴散空間(圖1C，D和補充材料)。使用0.5的閾值并使用GM模板控制范圍后，病變區域被放大向外延伸：向皮質外圍放射狀延伸；這接近WM像素，特別是WM/GM混合病變，可能會偏向FA的增加，它通常接近GM/WM時更高。
統計分析
采用χ2檢驗、Mann-Whitney U檢驗或雙樣本t檢驗比較MS與HCs、以及MS亞組間的人口學、臨床及常規磁共振信息。T2高信號的WM LV和CL值在分析前進行對數轉換。
通過DT MRI和NODDI測量，線性混合效應對HC-NA、MS-NA和MS-CLs之間進行比較，考慮了分層數據結構(hierarchical data structure)。使用廣義線性模型對HCs、RRMS和PMS患者的DT MRI和NODDI測量的NA皮質和CLs。所有分析將年齡和性別作為協變量。另外還進行了包括治療×臨床表型的交互作用分析，以測試疾病療法在不同臨床表型中的可能效果。
使用偏相關性來評估臨床、常規、DT MRI和根據年齡和性別調整后的NODDI之間的相關性。
考慮到比較和相關性的總次數，進行FDR校正。
P <0.05被認為具有統計學意義。采用SPSS V.26.0軟件進行統計檢驗。
結果
人口學、臨床和常規MRI表現
與HC相比，MS的T2-高信號WM LV顯著升高(p<0.001)，較低的正常腦容量(NBV, p<0.001)，正�；屹|體積(NGMV, p=0.001)，正常皮質體積(p=0.01)，正常白質體積(NWMV, p<0.001)(表1)。
與RRMS患者相比，PMS患者年齡更大、病程長、EDSS評分和T2高信號LV更高、較低的NBV、NGMV、正常皮質體積和NWMV(P<0.001)(表1)。
表 1 HC及多發性硬化癥患者的主要人口學、臨床和常規MRI特征及其臨床表型
多發性硬化癥患者廣泛的CLs
117例(68%)MS患者至少有一種CL。與RPMS相比，PMS出現至少一種CL的比例更高(62/71，87% vs 55/101，55%；p<0.001)(表1；補充材料)。與RRMS患者相比，PMS患者的CL中位數更高(5 (IQR=2~9) vs 1(IQR=0~4)，p<0.001)和CL體積(0.12mL (IQR=0.05~0.29)VS0.02mL (IQR=0.00~0.11)，p<0.001)。
DTI和NODDI在不同皮質組織的結果
與HC-NA相比，MS-NA具有更高的MD(FDR-p<0.001)和更低的ICV_f(FDR-p<0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)(表2和圖2)。
與HC-NA皮質相比，MS-CLs具有更高的FA(FDR-p<0.001)，以及更低的ICV_f(FDR-p<0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)和ODI(FDR-p<0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)(表2和圖2)。
與NA皮質相比，MS患者的CLs具有更高的FA(FDR-p<0.001)和更低的MD(FDR-p=0.016)、ICV_f(FDR-p=0.006和<0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)和ODI(FDR-p <0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)(表2和圖2)。
表 2 HC NA與MS NA與CLs的DT MRI及NODDI測量比較
圖 2 DTI和NODDI測量的組間差異。箱圖顯示組間差異：HC (淺藍色圓圈)、MS NA (橙色三角形)和CLs(紅色正方形)。
(A)FA(左)和MD(右)；
(B)ICV_f，D//設置為1.7μm2/ms(默認，左)或1.2μm2/ms (優化參數，右側)；
(C)ODI，D//設置為1.7μm2/ms(默認，左)或1.2μm2/ms (優化參數，右側)。
基于多發性硬化癥臨床表型的DT MRI和NODDI發現
與HC相比，RRMS和PMS患者NA的ICV_f (FDR-p <0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms)和ODI(RRMS：FDR-p =0.011和0.004，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms；PMS：FDR-p <0.001，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms時) 均顯著降低，以及更高的MD(FDR-p<0.001)(表3和圖3)。與HC相比，RRMS組NA的FA也顯著降低(FDR-p=0.009)。
與RRMS相比，PMS組NA的ICV_f (FDR-p=0.005)和ODI(FDR-p =0.032) 降低，但僅在D//為1.7μm2/ms，MD較高(FDR-p =0.011)(表3和圖3)。
RRMS患者和PMS患者之間CLs的微觀結構差異無統計學意義(p>0.53)(數據未顯示)。
治療效果不明顯(p在0.06~0.73之間)，臨床表型與疾病療法之間沒有顯著交互作用(p在0.13~0.98之間)。表 3 HCs和MS患者臨床表型NA皮質的DT MRI和NODDI測量的比較
圖 3 根據臨床表型的NA比較DT MRI和NODDI。箱圖顯示了HC(淺藍色圓圈)、RRMS患者(橙色三角形)和PMS患者(紅色正方形)之間NA皮質的組間差異。(A)FA(左)和MD(右)；(B)ICV_f，D//設置為1.7μm2/ms (默認，左)或1.2μm2/ms (優化參數，右側)；(C)ODI，D//設置為1.7μm2/ms(默認，左)或1.2μm2/ms (優化參數，右側)。有關更多詳細信息，請參閱文本。
相關分析
MS患者NA的MD與年齡、病程、EDSS、T2高信號的WM LV和CL呈正相關(r=0.27-0.56，FDR-p≤0.002)，與正常大腦、GM、皮質和WM體積呈負相關(r=−0.46-−0.77，FDR-p<0.001)。NA皮質ICV_f與年齡、病程、EDSS、T2高信號WMLV和CL體積呈負相關(r=−0.23-−0.51，FDR-p≤0.004)，與整體和局部體積呈正相關(r=0.27-0.71，FDR-p≤0.001)，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms (表4和圖4)。最后，NA（正常皮層）的ODI與年齡、EDSS、T2高信號WM LV和CL體積呈負相關(r=−0.18-−0.46，FDR-p≤0.045)，與整體和局部體積正相關(r=0.17-0.54，FDR-p≤0.045)，D//設置為1.7μm2/ms和1.2μm2/ms (表4和圖4)。NA的FA僅與年齡(r=0.28，FDR-p=0.001)和病程(r=−0.18，FDR-p=0.045)顯著相關。CLs的微觀結構特征與常規磁共振測量之間的相關性有限，包括T2-高信號WM-LV(D//為1.2μm2/ms的CL ODI：r=−0.23，FDR-p=0.045)和局部測量(r=−0.28-0.33，FDR-p≤0.02)(表4)。
表 4 多發性硬化患者中NA和CLs的DT MRI和NODI測量與臨床、常規MRI測量的相關性
圖 4 相關分析。
散點圖顯示了NA的ICV_f(D//設置為1.7μm2/ms (默認，藍色圓圈)或1.2μm2/ms (優化參數，淺藍色三角形)，和ODI(D//設置為1.7μm2/ms(默認，綠色菱形)或1.2μm2/ms (針對皮質優化，橙色十字))與臨床和常規MRI測量之間的相關性。
連續線：具有統計學意義的相關性；虛線：無統計學意義的相關性。有關更多詳細信息，請參閱文本。
討論
通過分析大隊列MS患者的NODDI，我們發現，與HC相比，MS患者NA的ICV_f和ODI降低，且在PMS患者中更為明顯，并與更長的病程、更嚴重的病情和結構腦損傷顯著相關。與NA皮質相比，CLs的ICV_f和ODI進一步降低。
與之前研究結果一致，在D//為1.7和1.2μm2/ms時，MS-NA（正常皮質）的ICV_f顯著低于HC，在PMS和RRMS中也是如此（D//設置為默認參數）。值得注意的是，其他研究發現MS患者和HC的NA之間沒有全局ICV_f差異，或者只在有限皮質區域顯示ICV_f顯著降低（MS vs HC，PMS vs RRMS）。和我們研究相比，除了MRI采集和分析的不同之外，之前的研究納入較少的早期RRMS，以及MS患者損害程度低，因此皮質異常有限，可以解釋這些相互矛盾的發現。
此外，我們還發現，與MS患者和HC的NA皮質相比，CLs的ICV_f顯著降低。由于ICV_f與軸突密度相關，活體MRI研究表明，MS皮質有明顯的軸突丟失，CLs更為嚴重，也累積未受局灶性脫髓鞘影響的皮質。雖然小膠質細胞突起(如小膠質細胞、星形膠質細胞等)也包括在ICV_f中，但對解釋發現的貢獻有限，因為最近的病理學研究表明，小膠質細胞和星形膠質細胞在NA皮質和CLs中的分布沒有顯著差異。
在MS和HC中，CLs的ODI也低于NA皮質。而在MS患者亞組中，MS NA的ODI顯著低于HC，特別是在PMS患者中。以前研究報告了不同的GM-ODI結果，MS患者顯示GM的ODI減少，或者不同GM區域發現與HC相反的變化。ODI的減少可能意味著徑向和切向軸突分布的變化，以及樹突復雜性的降低。顯然，小膠質細胞和星形膠質細胞突起的簡化有助于解釋NA和CLs中ODI的減少。然而，ODI與軸突方向的變異性顯著相關，而與小膠質細胞和星形膠質細胞的數量無關，表明ODI可能主要是由于軸突方向復雜性的變化。
值得注意的是，DT MRI分析證實，與HC NA皮質相比，MS NA皮質的MD也顯著增加，與HC NA和MS NA皮質相比，CLs的FA顯著增加，與MS NA皮質相比MD降低。
我們的發現與大量的病理學研究相一致，這些研究表明在MS NA皮質以及更廣泛的CLs中存在異質性神經退行性變過程，包括軸突、樹突和突觸的丟失。
此外，我們的結果提示MS皮質中的軸突丟失和樹突復雜性減弱，這與MS尸檢結果以及通過NODDI研究嬰兒大腦成熟、正常成年人和神經退行性疾病的皮質細胞結構的結果保持一致。
有趣的是，在早產兒和不同胎齡期間，從早產兒到足月獲得的MRI檢查發現，ODI顯著增加。這些結果表明，皮質的逐漸成熟可能代表了ODI變化的機制，從神經元和神經突起的分布到更復雜的樹突分支、突觸發芽和傳入纖維的發育。
在成熟皮質中，神經突起主要沿徑向或切向皮質軸線排列。最近對505個HC的研究表明，ICV_f和ODI的區域異質性反映了皮層的細胞結構，在初級體感、視覺和聽覺皮質中具有較高的值。這些區域的特點是大量的神經突起，其中許多包括在Baillarger的有髓纖維。
在MS皮質中發現的結果可能反映了神經退化現象，即與成熟大腦相反的神經突起以及樹突的喪失。這一假設也在神經退行性疾病得到支持。阿爾茨海默病患者的ICV_f和ODI在雙側顳葉降低，累積在主要受疾病影響的腦區，NODDI測量與tau病理負擔之間存在負相關。
以前的DT MRI研究一直表明，皮質的特征是由徑向軸突促進各向異性擴散，在腦發育過程中，樹突的成熟仍未完成時皮質的擴散程度更高。此外，MS皮質之間的FA異質性可能是NA和CLs中徑向和切向軸突的不同丟失所致。
因此，我們可以推測，在疾病的最早階段，軸突的丟失和樹突的簡化可能主要局限于CLs，可能繼發于局灶性病變，導致更有限的神經軸突損害。在整個疾病過程中，軸突逐漸丟失和組織簡化也涉及到NA，與病程和EDSS評分呈負相關。與此相一致的是，RRMS患者NA的ICV_f和ODI顯著降低，在PMS患者中更為嚴重。有趣的是，只有在D//為默認參數時，NA的ICV_f和ODI的降低能區分PMS和RRMS。
與體積萎縮的相關性研究也表明，作為不可逆組織丟失的替代測量，NODDI測量可能對軸突丟失更具特異性。
與T2高信號WM-LV的顯著相關性表明，MS NA的NODDI異�？赡苁怯捎谟蛇@些軸突組成的WM局灶性病變導致的退變和徑向軸突丟失所致。CL病變和NODDI測量之間的顯著相關性表明，NA損害也可能繼發于局灶性皮質脫髓鞘，并在病程中逐漸積累。
我們的研究有一定的局限性。雖然我們使用3D DIR來識別CLs，但與7T T2*加權成像相比，3D DIR只能檢測到少數的CLs。特別是，軟腦膜下病變更有可能被忽略。因此，一些未被發現的CLs可能與本研究中發現的NA皮質異常有關。MRI掃描是通過為每個序列優化像素大小來獲得的。因此，圖像被重新采樣到擴散分辨率，不允許更詳細的皮質分割。我們用cross- sectional評估了整個皮質。NODDI可以在MS CLs中檢測到顯著的全局皮質微觀結構異常和更嚴重損害，這一證明支持NODDI在體內研究MS相關損害的病理學特異性和相關性。顯然，不同大腦皮質的細胞結構是極其不同的，MS皮質損害可能以不同的模式發生。因此，未來的研究應該評估基于NODDI的CLs和NA異常分布區域差異，以及與病變分布、臨床損害和認知功能障礙的關系。對大隊列多發性硬化癥患者的評估和NODDI評估以及后續的核磁共振掃描可以揭示多發性硬化癥患者皮質損傷累積的進展及其臨床意義。
由于不同的皮質區域具有特定的細胞結構特征，而且MS可能影響具有時空異質性的不同腦區，未來的研究需要更好地在區域水平和縱向水平下研究NODDI異常，以及這可能有助于MS進展研究。最后，最近有人對使用NODDI一些假設的有效性提出了疑問，這些假設基于GM可能是有偏見的。由于D//設置為默認參數在GM中已被證明是次優的，我們也使用較低的D//(1.2 μm2/ms)估計了NODDI測量，正如最近建議的那樣，以優化GM的NODDI估計。有趣的是，這兩種分析的結果相似，從而證實我們的發現。提供這種約束的一種替代方案增加了獲取和計算復雜性，降低了NODDI在臨床環境中的可行性。目前，沒有明確的跡象表明如何在臨床環境中繼續使用NODDI的可行性，但正如最近所建議的那樣，NODDI可能會提供有關不同情況下發生在GM中的不同病理過程的相關信息，包括MS。
綜上所述，MS患者的NA皮質特征是顯著的軸突丟失和皮質細胞結構復雜性的簡化，這與臨床相關，并與更嚴重的結構腦損傷顯著相關。CLs顯示出更嚴重的軸突丟失，同時復雜性降低。NODDI是一種可靠和臨床相關的方法，可以在體內研究影響MS皮質的異質性神經退行性變化過程。
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